| (57) | Abrégé : La synthèse industrielle du ranélate de strontium (I) implique la réaction d'un dialkyl-3-oxoglutarate avec le malononitrile dans du méthanol en présence de morpholine; réagir avec du soufre au reflux; la réaction du 5-amino-4-cyano-3- (2-méthoxy-2-oxoéthyl) -2-thiophène-carboxylate d'alkyle avec un bromoacétate d'alkyle en présence de composé d'ammonium quaternaire et du carbonate de potassium au reflux; et faire réagir le tétraester obtenu avec de l'hydroxyde de strontium. La synthèse industrielle du ranélate de strontium de formule (I) (ou ses hydrates) consiste à: (a) faire réagir un 3-oxoglutarate de dialkyle de formule ROOC-CH2COCH2-COOR (IV) avec du malononitrile (V) dans du méthanol, en présence de morpholine dans un quantité de plus de 0,95 mole par mole de (IV); (b) faire réagir le énolate obtenu de formule (VI) avec du soufre en une quantité de plus de 0,95 mole par mole de (IV), chauffer le mélange à reflux et isoler le produit par précipitation avec de l'eau suivie d'une filtration; (c) faire réagir le dérivé de thiophène obtenu de formule (III) avec un bromoacétate de formule BrCH2COOR '(VII) en présence d'une quantité catalytique d'au moins un composé d'ammonium quaternaire 8-10C de formule R1R2R3R4N +. X- (A) et du carbonate de potassium au reflux dans un solvant organique, suivi d'une filtration, d'une concentration par distillation, d'un co-solvant, d'un refroidissement, d'une nouvelle filtration et d'un séchage de la poudre obtenue; et (d) faire réagir le tétraester obtenu de formule (II) avec de l'hydroxyde de strontium en une quantité d'au moins 2 moles par mole de (II) à reflux dans l'eau, puis filtrer le mélange chaud, laver le précipité à l'eau bouillante et sécher la poudre obtenue pour donner (I). R, R ', R1 = alkyle en C 1 -C 6; R2 - R4 = alkyle en Ci à Cio; X = halogène. Des revendications indépendantes sont incluses pour: (1) Préparation de (III) à partir de (IV) via (VI) comme décrit ci-dessus; et (2) Préparation de (I) à partir de (II) comme décrit ci-dessus |
