| (21) | N° Dépôt : 27319 | | (22) | Date de Dépôt : 24.09.2003 | | (30) | Données de Priorité : 24.09.2002 FR 02.11765 | | (71) | Demandeur(s) : LES LABORATOIRES SERVIER, 12, place de la défense,92415 courbevoie Cedex (FR) | | (72) | Inventeur(s) : LECOUVE, Jean-Pierre ; VAYSSE-LUDOT, Lucile ; LANGLOIS, Pascal | | (74) | Mandataire : CABINET AKSIMAN | | (54) | Titre : NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE INDUSTRIEL DES TETRAESTERS DE L'ACIDE 5-[BIS(CARBOXYMETHYL) AMINO]-3-CARBOXYMETHYL-4-CYANO-2-THIOPHENECARBOXYLIQUE, ET APPLICATION A LA SYNTHESE DES SELS BIVALENTS DE L'ACIDE RANELIQUE ET DE LEURS HYDRATES. | | (57) | Abrégé : La préparation des dérivés de l'acide 3-alcoxycarbonylméthyl-4-cyano-5- (N, N-bis (carboxyalkyl)) aminothiophène-2-carboxylique (I) implique la réaction du 3-alcoxycarbonylméthyl-4-cyano-5-amino-thiophène-2. -acide carboxylique (II) avec le bromure d'alcoxycarbonylalkyle en présence de composé d'ammonium quaternaire et de carbonate de potassium au reflux d'un solvant organique, suivi d'une filtration, d'un refroidissement et d'un séchage. La préparation des dérivés de l'acide 3-alcoxycarbonylméthyl-4-cyano-5- (N, N-bis (carboxyalkyl)) aminothiophène-2-carboxylique de formule (I) implique: (1) la réaction du 3-alcoxycarbonylméthyl-4-cyano-5- acide amino-thiophène-2-carboxylique de formule (II) avec le bromure d'alcoxycarbonylalkyle de formule Br-CH2-C (O) OR '(III) en présence de composé ammonium quaternaire de type 8-10C de formule R1R2R3R4-N + X - et du carbonate de potassium au reflux d'un solvant organique; (2) filtrer le mélange réactionnel; (3) concentrer le mélange par distillation; (4) ajouter un co-solvant; (5) refroidir et filtrer le mélange réactionnel; et (6) sécher pour former une poudre. R et R '= alkyle 1-6C linéaire ou ramifié; R1 = alkyle en C 1-6; R2 - R4 = alkyle en Ci à Cio; et X = halo. Des revendications indépendantes sont incluses pour ce qui suit: (1) synthèse de l'acide ranélique, de son strontium, du sel de calcium ou de magnésium ou de l'hydrate du sel de (I); et (2) un nouveau 5- (bis (2-méthoxy-2-oxoéthyl) amino) -4-cyano-3- (2-méthoxy-2-oxoéthyl) -2-thiophènecarboxylate de méthyle et 5- (bis (2- éthoxy-2-oxoéthyl) amino) -4-cyano-3- (2-méthoxy-2-oxoéthyl) -2-thiophènecarboxylate. |
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